Yeni tadalafil türevlerinin bazı izoenzimler üzerine etkilerinin araştırılması / Zübeyde Saçkes; tez danışmanı Prof.Dr.Oktay Arslan

Tez (Dok)--Balıkesir Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı.

Kaynakça var.

Araştırmamızın birinci bölümünde, tadalafil ve yeni sentezlenen tadalafil türevlerinin siklik nükleotid fosfodiesteraz 1 (PDE1) izoenzimi üzerine inhibisyon etkileri saptanmıştır. Tadalafil (IC50=178 μM), alliltadalafil (IC60=105 μM), morfolintadalafil (IC50=375 μM) ve furfuriltadalafil (IC60=97 μM) PDE1’i μM düzeyde inhibe ederken; sikloheksiltadalafil ve piperoniltadalafilin çalışılan konsatrasyonlarda (20-600 μM) PDE1 üzerinde belirli oranlarda aktivatör özelliği gösterdiği saptanmıştır. Araştırmamızın ikinci bölümünde ise, söz konusu bileşiklerin karbonik anhidraz I-II (hCA-I, hCA-II) ve paraoksonaz 1 (hPON1) enzimi üzerine etkileri araştırıldı. CA izoenzimleri, Sepharose-4B-etilendiamin-4-tiyoüre-dibenzensülfonamid afinite jeli kullanılarak afinite kromatografisi ile saflaştırıldı. Araştırmamızda kullanılan hPON1, Sepharose-4B-L-tirozin-1-naftilamin jeli kullanılarak hidrofobik etkileşim kromatografisi yöntemi ile saflaştırıldı. CA-I-II ve hPON1 izoenzimlerinin saflıkları SDS-PAGE ile kontrol edildi ve bileşiklerin inhibisyon etkileri araştırıldı. Alliltadalafil, furfuriltadalafil, morfolintadalafil ve piperoniltadalafilin hCA-I’i inhibe ettiği (sırasıyla; IC80=26 μM, IC80=87 μM, IC80=266 μM ve IC50=90,9 μM) saptanmıştır. Ayrıca, morfolintadalafil ve piperoniltadalafilin hCA-II’yi inhibe ettiği (sırasıyla; IC80=548 μM, IC80=55 μM) gözlenmiştir. hCA-I ve hCA-II üzerine etkisi araştırılan diğer bileşikler ise çalışılan konsanrasyonlarda düşük düzeyde inhibisyon etkisi göstermektedir. Ancak, IC50-IC80 değerleri hesaplanamamıştır. Ayrıca, tadalafilin hCA-II’ye karşı belirli oranda aktivatör etki gösterdiği saptanmıştır. Etkisi incelenen bileşiklerden sikloheksiltadalafilin hPON1’i inhibe ettiği (IC50=119,2 μM) gözlenmiştir. Morfolintadalafilin sadece yüksek konsantrasyonda (238 μM) enzimi inhibe ettiği, düşük konsantrasyonlarda önemli bir etki göstermediği saptanmıştır. Piperoniltadalafilin hPON1 aktivitesine karşı düşük konsatrasyonlarda (20-50 μM) inhibe edici, yüksek konsatrasyonlarda (˃50 μM) aktivatör etki gösterdiği saptanmıştır. Tadalafil, hPON1 aktivitesini minimal düzeyde inhibe etmiştir ancak çalışılan konsantrasyonlarda (0-190 μM) IC50 değeri hesaplanamamıştır. Çalışmamızda kullanılan diğer tadalafil türevlerinin hPON1 üzerine önemli bir etkiye sahip olmadığı gözlenmiştir.